Владислав Михно

6986.2
Россия, Москва

ВПЧ-положительный рак ротоглоки: сокращать объем лечения или придерживаться ранее установленной стандартной схемы?

opukholi_lor_organov_2


Elsevier, новости всемирной медицины. 10 февраля 2011 года, MG Sullivan


На сегодняшний день практически не осталось сомнений, рак ротоглотки, ассоциированный с вирусом папилломы человека (ВПЧ),имеет прогностически более благоприятное течение, чем другие формы.
Сегодня эксперты стараются понять, как можно использовать данную информацию.


«Современная терапия, назначаемая при любых злокачественных новообразованиях головы и шеи, трудно переносится пациентами, и данная проблема требует решения», - говорит Dr. Ezra Cohen из Чикагского университета. В интервью он отмечает, что в связи с проведением интенсивных курсов химиотерапии и широкопольной лучевой терапии лечение местнораспространенных форм рака головы и шеи характеризуется высокой токсичностью. «На высокоинтенсивный курс химиотерапии и реабилитацию требуется около 6 месяцев. Многих пациентов приходится переводить на зондовое питание и внутривенную гидратацию. Все это повышает восприимчивость больных к инфекции и увеличивает вероятность возникновения электролитных нарушений, при этом, к сожалению, появляется небольшой риск летального исхода. Теоретически летального исхода можно избежать, однако на практике около 1-2% пациентов умирает от осложнений, связанных с лечением. Мы учитываем это, так как большинство раковых опухолей головы и шеи можно излечить, хотя лечение и является дорогостоящим», - также сообщает Ezra Cohen.


Выживаемость пациентов с ВПЧ-положительным раком выше. Это в основном обусловлено тем, что данная опухоль легче поддается лечению. Однако в будущем возможно сокращение объемов проводимой интенсивной терапии, которая в действительности может быть необоснованна и ассоциирована с определенными рисками для больных.


В ходе нескольких широкомасштабных эпидемиологических и ретроспективных исследований было доказано, что ВПЧ-положительный рак ротоглотки характеризуется более благоприятными отдаленными результатами, чем ВПЧ-отрицательный рак.


В 2007 году на ежегодном заседании Американского общества клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology) были представлены результаты II фазы исследования ECOG (Восточная объединенная онкологическая группа), в котором изучалась эффективность лечения пациентов с резектабельным раком ротоглотки и гортани III-IV стадии с помощью индукционной химиотерапии таксаном с последующим назначением лучевой терапии и продлением химиотерапии таксаном. При этом было выявлено, что у пациентов, у которых результаты исследования на наличие ВПЧ были положительными, риск летального исхода снижался на 79%.


В последующем был представлен доклад ученных из DAHANCA (Датская группа ученых, специализирующихся на злокачественных опухолях головы и шеи (the Danish Head and Neck Cancer Group)). В докладе были представлены результаты, полученные в ходе двух клинических исследований. В нем сообщалось, что у пациентов с экспрессией белка p16 (выявляется у больных ВПЧ-положительными опухолями) прогноз заболевания более благоприятный, чем у других больных с опухолями ротоглотки. На встрече Европейского общества терапевтической радиологии и онкологии (European Society for Therapeutic Radiation and Oncology) был представлен анализ результатов пилотного исследования, в ходе которого при анализе образцов тканей, полученных от 32 пациентов с тонзиллярным раком, была установлена сильная корреляционная связь между экспрессией белка p16 и наличием ВПЧ в данных образцах.


Результаты вышеперечисленных исследований явились причиной возникновения следующего вопроса: будет ли у пациентов с ВПЧ-положительными опухолями отмечаться хороший ответ на менее интенсивное лечение, которое ассоциировано с меньшими рисками для пациента, меньшим дискомфортом и менее выраженной тревожностью?


Оба эксперта, которые участвовали в интервью для данной статьи, сходятся во мнении о том, что на данный момент рано давать окончательные рекомендации ввиду недостатка данных.


«Сейчас онкология области головы и шеи находится на удивительном этапе развития, - говорит Dr. Neil Hayes из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл. – Мы значительно приблизились к тому моменту, когда может произойти изменение в понимании механизмов развития данных опухолей и способов их лечения. Даже при изменении подходов к лечению или научных знаний о заболевании, обычно проходит определенное время с момента изменения принципов диагностики до внесения соответствующих коррективов в лечение. По нашему опыту, наиболее благоприятные результаты наблюдаются при применении агрессивного терапевтического подхода. Тем не менее, крупных проспективных исследований на данную тему (которые могли бы дать нам полное представление об эффективности такой терапии) на сегодняшний день проведено не было, и говорить об изменении принципов терапии пока не приходится».


Кроме того, Hayes упомянул, что все ретроспективные исследования могут быть несколько необъективными, в результате чего может отмечаться изменение результатов, включая результаты анализа влияния потенциально значимых факторов, таких как курение. “Очевидно, что курение влияет на риск развития данных опухолей. Однако мы не имеем сведений о том, через какие биологические механизмы реализуется это влияние. Отчасти ввиду этого мы не можем полностью понять механизм влияния ВПЧ на риск развития рака и совместный механизм при воздействии ВПЧ и курения», - говорит Hayes.


Тем не менее, ни у кого нет сомнений по поводу того, что на все вышеперечисленные вопросы необходимо найти ответы, и чем скорее это будет сделано, тем лучше. Эпидемиологические исследования, проведенные в Скандинавии и Восточной Европе, свидетельствуют в пользу того, что в последние годы отмечается неуклонный быстрый подъем заболеваемости ВПЧ-ассоциированным раком ротоглотки. «Представленные данные отражают истинную суть дела, - говорит Hayes. – На данный момент мы отмечаем пандемию ВПЧ-ассоциированных опухолей».


Dr. Cohen отмечает, что опять же причина данного явления неясна. «В течение последних трех десятилетий отмечается существенный подъем заболеваемости ВПЧ-ассоциированными опухолями в нашей стране, в Канаде, Скандинавии и Западной Европе. В действительности пугает то, что на графике вообще нет зон отсутствия тенденции; на сегодняшний день отмечается более выраженный подъем заболеваемости, что свидетельствует в пользу того, что мы находимся на пороге эпидемии и в ближайшие десять или двадцать лет ситуация будет ухудшаться», - говорит Dr. Cohen.


Некоторые ученые утверждают, что прирост заболеваемости напрямую связан с изменениями сексуального поведения – в частности, с увеличением частоты орального секса, который, возможно, стал чаще практиковаться в связи со стремлением людей избежать заболеваний, передающихся половым путем. «Точно утверждать нельзя, однако вероятно, что в течение последнего столетия происходит изменение полового поведения. Однако в данной теории имеются некоторые пробелы, - говорит Dr. Cohen. – Данные указывают на то, что расовые особенности могут влиять на восприимчивость человека к ВПЧ. Люди с черной кожей значительно реже болеют ВПЧ-положительными опухолями ротоглотки, чем люди с белой кожей. Эпидемиологические данные не подтверждают правильность идеи о различиях в сексуальном поведении. Опять-таки существует много всего того, чего мы на данный момент не знаем».


Dr. Hayes не совсем уверен, что увеличение заболеваемости связано с изменением полового поведения. «В отличие от других заболеваний, передающихся половым путем, в данном случае имеется достаточно длинный латентный период. В основном к нам обращаются пациенты в возрасте 50 лет, изредка – в возрасте 40 лет. Мы практически не видим больных 30-летнего возраста», - говорит он.


Dr. Hayes отмечает, что даже у ВПЧ-инфицированных пациентов механизм развития опухоли, по всей видимости, является более сложным, чем просто воздействие вируса. «Опять же рассмотрим вопрос курения. Результаты лечения курящих в течение длительного времени пациентов с ВПЧ-ассоциированными опухолями менее благоприятные, чем результаты лечения некурящих больных с той же патологией», - говрит Dr. Hayes.
Мысли Dr. Hayes подтверждают результаты недавно проведенного исследования (опубликовано в медицинском журнале New England Journal of Medicine), в котором участвовало 743 пациента с плоскоклеточным раком ротоглотки. Из 323 больных, прошедших типирование на наличие ВПЧ, он был выявлен у 206 больных. Курение оказалось вторым по значимости после инфицирования ВПЧ прогностическим фактором летального исхода, при этом риск летального исхода существенно возрастал при увеличении индекса пачка/лет на 1 дополнительную единицу (N. Engl. J. Med. 2010;363:24-35). «Курение приводит к различным нарушениям: ухудшению общего самочувствия, заболеваниям сердечно-сосудистой системы, инсультам, а также, возможно, к изменениям биологических механизмов, лежащих в основе заболевания, - говорит Dr. Hayes. – К примеру, биологические механизмы, лежащие в основе развития рака легкого у курящих и некурящих пациентов, по всей видимости, различаются».


Dr. Hayes отмечает, что некурящие пациенты хорошо переносили одну из наиболее агрессивных схем лечения. «Означает ли это, что мы собираемся продолжать использовать данную схему, так как она оказалась эффективной? Или, несмотря на то, что схема работает, мы решим снизить интенсивность лечения из-за множества побочных эффектов? Существует огромный соблазн незамедлительно перейти к схемам, обладающим меньшей токсичностью, однако, прежде следует составить план дальнейших действий», - говорит Dr. Hayes.


Опять-таки оба эксперта утверждают, что на сегодняшний день отсутствует информация, с помощью которой было бы возможно объяснить влияние курения на ВПЧ-статус и выживаемость пациентов с раком ротоглотки.


Они сходятся во мнении, что только проспективные исследования смогут ответить на все или часть существующих вопросов. «Необходимо провести проспективные клинические исследования прежде, чем назначать какие-либо новые схемы лечения данным пациентам», - говорит Dr. Cohen.


Несколько проспективных исследований, целью которых является найти ответ на часть интересующих ученых вопросов, уже проводятся. В одном из них Dr. Cohen является ответственным исследователем. «Наше исследование будет направлено изучение эффективности схемы лечения со сниженной дозой лучевой терапии при ВПЧ-положительных опухолях. Пациентам, у которых будет отмечаться хороший ответ на индукционную химиотерапию, предполагается существенно снизить площадь облучения тканей. Это позволит существенно уменьшить выраженность долгосрочного токсического эффекта. В исследовании примет участие 110 пациентов», - говорит он.


В ходе II фазы другого исследования планируется изучить эффективность лечения резектабельного ВПЧ-ассоциированного рака ротоглотки III или IV стадии с помощью паклитаксела, цисплатина и цетуксимаба с последующим назначением цетуксимаба и лучевой терапии с модулированной интенсивностью (используются две различных дозы облучения). Данное исследование спонсируется ECOG. План исследования предполагает разделение пациентов на две группы. Первой группе больных будет назначена низкодозная лучевая терапия с модулированной интенсивностью (5 дней в неделю приблизительно в течение 5 недель (27 сеансов)) и инфузии цетуксимаба IV, проводимые в течение 1-2 часов один раз в неделю в течение 6 недель.


Вторая группа пациентов пройдет курс лучевой терапии с модулированной интенсивностью со стандартными дозировками облучения (5 дней в неделю приблизительно в течение 6 недель (33 сеанса)), а также будет получать инфузии цетуксимаба IV, проводимые в течение 1-2 часов один раз в неделю в течение 7 недель.


На сегодняшний день проводится еще одно исследование, спонсируемое объединенным онкологическим центром при Университете штата Огайо в городе Колумбус. Оно находится в первой фазе; его целью является выявление побочных эффектов и определение оптимальной дозы вориностата, назначаемого совместно с цисплатином и лучевой терапией при лечении пациентов с III или IVA стадиями нерезектабельного или условно резектабельного плоскоклеточного рака ротоглотки.
Паиентам планируется давать пероральный вориностат в дни 0-2 и цисплатин IV в дни 7, 21 и 35. Также больные пройдут курс лучевой терапии (сеансы 5 дней в неделю, начиная с 7 дня исследования). При этом параллельно пациенты будут получать пероральный вориностат и лучевую терапию по схеме 3 дня в неделю.


Целью третьего проспективного исследования, спонсируемого объединенным онкологическим центром при Университете Кейс Вестерн Резерв в городе Кливленд, является изучение эффективности лечения пациентов с III или IV стадией плоскоклеточного рака головы и шеи с помощью эрлотиниба, назначаемого совместно с доцетакселом и лучевой терапией.


Во всех исследованиях планируется провести стратификацию пациентов с учетом наличия и отсутствия инфицирования ВПЧ. Это позволит онкологам получить важную информацию о том, будут ли у пациентов с ВПЧ сохраняться более благоприятные исходы заболевания при уменьшении интенсивности лечения.


Пока что оба эксперта считают, что еще рано давать какие-либо отдельные рекомендации по лечению опухолей, ассоциированных с ВПЧ. Однако они добавляют, что индивидуальные факторы риска, такие как ВПЧ-статус, курение, возраст и общее состояние здоровья, могу влиять на тактику лечения.


Однако Dr. Hayes считает, что при изменении стандартных схем лечения, обусловленном наличием каких-либо дополнительных факторов, следует соблюдать осторожность.


«Всего пару лет назад в постоянно появляющихся публикациях для лечения злокачественных новообразований головы и шеи рекомендовалось назначать индукционную химиотерапию в сочетании с последующей стандартной химиотерапией и лучевой терапией. С выявлением ВПЧ как одного из факторов развития опухолей многие аспекты лечения были пересмотрены. Три года назад имелась тенденция к назначению все более и более агрессивных схем лечения, а на данный момент обсуждаются вопросы снижения интенсивности проводимой терапии у пациентов с ВПЧ-ассоциированными опухолями.

Опасение вызывает то, что два года назад мы думали, что поняли суть болезни, и начали увеличивать интенсивность лечения, сегодня мы опять считаем, что полностью изучили заболевание, и начинаем уменьшать объемы проводимого лечения. Необходим более сдержанный и обдуманный подход. Вполне вероятно, что в действительности при ведении одних пациентов следует увеличивать объем лечения, при лечении других больных – снижать его, а при лечении третьей группы пациентов – использовать совершенно другие схемы лечения. При лечении каждого конкретного пациента мы должны учитывать всю информацию, однако на сегодняшний день мы не располагаем ей в полной мере».

http://www.hnonco.ru/news/346/

1092
 14.50